Developing A NextGen RNA Therapy for Rett Syndrome

لذلك انضم إليّ اليوم الدكتور ديفيد هوس ، نائب الرئيس ورئيس الأبحاث في علاجات الشكل. شكل هي شركة تكنولوجيا حيوية جديدة نسبيًا وسأسمح للدكتور هاس بشرح ما يفعلونه. بادئ ذي بدء ، أشكرك كثيرًا على انضمامك ، د. هاس. أعلم أنك مشغول حقًا ولذا فمن الرائع أن يحصل المجتمع على فرصة للتعرف عليك والتعرف على شركتك والبرنامج الذي تسعى وراءه لمتلازمة ريت وقبل أن ندخل في تفاصيل العرض التقديمي ، أود أن أجعل المجتمع يتعرف عليك قليلاً ، ولذا ربما سنبدأ ، إذا كان بإمكانك إخبارنا قليلاً عن خلفيتك؟ نعم بالتأكيد. اسمحوا لي أن أبدأ بالقول شكراً جزيلاً لك على الدعوة ؛ إنه لشرف حقًا أن أكون هنا وأن أكون قادرًا على التحدث مع مجتمع الآباء والمرضى في ريت. لذا شكرا لك على هذه الفرصة.

لذا فإن خلفيتي - نشأت في منطقة فيلادلفيا - أود أن أقول إنني تعرضت للعلم في سن مبكرة جدًا. أتذكر - والدي هو كيميائي ولذا أتذكر أنه أحضر بعض الأشياء الممتعة من المعمل حيث كنا نجري تجارب في المطبخ. كل شيء بدءًا من ذلك وحتى الحصول على مجموعة أدوات جمع الحشرات ، حيث تكون بالخارج في الفناء الخلفي لتصطاد الفراشات ثم تنظر إليها تحت المجهر. لذلك ،

بشكل عام ، كنت مهتمًا جدًا بالعلوم منذ سن مبكرة جدًا. وأدى ذلك إلى الحصول على درجة علمية في علم الأحياء في الجامعة ثم التحقت بمدرسة الدراسات العليا لدراسة البيولوجيا الجزيئية والخلوية والنمائية حيث تعرضت حقًا لمزيج رائع من المختبر الذي كان له رأس - الدكتورة إيمي لوفيت راكي - وهو طبيب مناعة دكتوراه ثم الدكتور مايكل راكي الذي كان طبيب أعصاب. ولذا كان مزيجا رائعا حقا من العلوم الأساسية، ولكن ينطبق أيضا على الأمراض السريرية محددة للغاية. لذلك أعتقد أنه في تلك المرحلة أصبح واضحًا لي أنني أردت الحصول على كل التدريب العلمي الأساسي وتطبيقه حقًا على مشاكل صحية بشرية محددة. ومن وقت عملي في المدرسة العليا ، غادرت بعد ذلك وانضممت إلى شركة للتكنولوجيا الحيوية في الساحل الشرقي ، وركزت حقًا على محاولة فهم كيف يؤدي نظام المناعة والاستجابات المناعية إلى بعض المشاكل في مرض التصلب المتعدد. لذلك أود أن أقول إنني أخصائي مناعة يحمل بطاقة ، لكنني كنت دائمًا داخل الدماغ وحوله مع الكثير من الأمراض التي ركزت على العمل عليها.

وهكذا ، خلال فترة عملي في مرض التصلب المتعدد ، أصبحت مهتمًا جدًا بعلم مناعة الخلايا التائية وكيف تتفاعل الخلايا التائية مع البروتينات المختلفة داخل الجهاز العصبي المركزي. ولكن من هناك انتقلت إلى شركة على الساحل الغربي حيث كنت أركز بشدة على دراسة الخلايا التائية مرة أخرى وكيف يمكننا تعديلها باستخدام تقنيات جزيئية مختلفة تم اكتشافها بالفعل - أشياء مثل نظام CRISPR cas9 حيث يمكنك الآن نقوم بتحرير دقيق في خلية في طبق زرع ونحاول حقًا فهم كيف يمكننا تغيير هذه الخلايا التائية - ثم حقنها مرة أخرى في المرضى لمحاربة أنواع مختلفة من السرطان. وهكذا ، مرة أخرى ، كان هذا هو المكان الذي تعرضت فيه حقًا للعديد من التقنيات الجزيئية التي كان المجال يبنيها. ومن هناك ، فرانسوا فيجنولت ،

الرئيس التنفيذي والمؤسس المشارك لـ Shape Therapeutics - التقينا أنا وهو وعندما بدأ الشكل - ربّت على كتفي وقال إن هناك هذه التقنية الجزيئية الجديدة - تم بناؤها في دكتور براشانت مختبر مالي أسفل جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو ، ودعنا نفكر في كيفية بناء شركة حول هذا الأمر وما هي الأمراض الأكثر منطقية لتطبيق هذه التقنيات الجزيئية الجديدة الجديدة عليها. وهذا ما قادني حقًا إلى الشكل - مجرد إثارة حول ما يمكننا فعله الآن على المستوى الجزيئي - ولكن لا يزال الطريق الطويل الذي يستغرقه الانتقال من تلك الفكرة الأولية إلى القدرة على علاج المرضى. وباعتبارنا شركة ، فإننا حقًا نبني كل القطع لتمكيننا من نقل هذه التقنيات المبكرة نحو التطوير السريري. عظيم شكرا لك. كان ذلك مفيدًا حقًا. لذا ، فقط لمنح جمهورنا القليل من المنظور ؛ لذلك ، كما يعلم الكثير منكم ، يركز RSRT على الاستراتيجيات التي تهاجم السبب الجذري للمرض: طفرات MECP2. نعتقد أنه من خلال القيام بذلك سيكون لدينا أكبر فرصة لتحسين الأعراض. ونحن نتبع استراتيجيات في ستة مجالات مختلفة ؛ العلاج الجيني

، تعديل الحمض النووي ، تعديلات الحمض النووي الريبي ، والتي تشمل تعديل الحمض النووي الريبي وما يقوم به الشكل ، بالإضافة إلى تحويل الحمض النووي الريبي وإعادة تنشيط MECP2 واستبدال البروتين. ولذا فإن ما سنتحدث عنه اليوم هو تعديلات rna. لذلك ، إذا كنت مستعدًا لمشاركة شاشتك ، فسنبدأ بالعرض التقديمي. صحيح بالتأكيد. حسنًا ، هل تستطيع رؤية ملء الشاشة للشريحة؟ نعم نحن. حسنًا ، سأتحدث اليوم

حقًا عن المنصات التقنية الأساسية التي تعتمد عليها Shape Therapeutics وكيف نركز حقًا على مفهوم استخدام الأنظمة الموجودة بالفعل في خلاياك كطريقة للقيام بالعلاج الجيني وتصحيح الجينات. لذا ، فإن العديد من الأساليب التي تراها في هذا المجال الآن تركز حقًا على توصيل البروتينات الأجنبية لأغراض تعديل الجينات ، ولذلك قمنا بالفعل ببناء منصة تقنية تعتمد على تسخير الأنظمة الطبيعية في جسمك. كما تعلم ، في البداية اعتقدت أنه قد يكون - دعني فقط - عندما أفكر في الأسئلة التي قد تكون لدى المجتمع ، سأنتقل إذا كنت لا تمانع. نعم بكل تأكيد. لذا فهذه نقطة جيدة حقًا قمت بها ، صحيح ، لتسخير ظواهر الجسم الطبيعية التي تحدث بالفعل في الجسم للاستفادة منها لما يمكنك القيام به ؛ ربما تذكر فقط أنك تعرف ما هي مزايا ذلك؟ من المؤكد؛ لذلك أنت تعرف بصفتي اختصاصي مناعة ، فإن أول شيء أفكر فيه هو مع أي علاج جديد ، هو كيف سيستجيب جهاز المناعة لهذا. الآن ، أنظمتنا المناعية جيدة بشكل لا يصدق في التعرف على ما هو بروتين طبيعي طبيعي في جسمك ، وما هو البروتين الأجنبي الذي يتم توصيله. كما تعلمون ، هذا هو سبب قيامنا باستجابات مناعية ضد البكتيريا والفيروسات.

وهكذا، عندما ننظر إلى بعض العلاجات التي تستخدم - وأعتقد أن وخصوصا حول نظام كريسبر cas9، التي لديها فرصة ثمينة للغاية، وخاصة للقيام بها من بين هيئة تحرير من الخلايا، ومن ثم كتلك الخلايا تنقسم ويتم إعادة إدخالها ، فأنت لا تقوم بإدخال تلك المكونات البكتيرية إلى الفرد. لكن أحد مخاوفنا الأساسية هو أنك عندما تعبر عن أحد هذه البروتينات الغريبة في جميع أنحاء جسمك ، فإنك ستشكل استجابة مناعية قوية جدًا لهذه البروتينات . وهكذا ، عندما كنا نشكل الشكل ، ونفكر حقًا في القدرة على القيام بأشياء مثل تعديل الجينات أو تعديل الحمض النووي الريبي ، ولكن القدرة على تسخير البروتينات أو المكونات الموجودة بالفعل داخل الخلية - لذلك لن يقوم جسمك بتكوين مناعة الاستجابة لهذه لأنها تراها طبيعية وليست غريبة - ولذا كان ذلك حقًا بالنسبة لنا أحد الأساليب الرئيسية - كانت هذه القدرة على تجنيد البروتينات أو المكونات الموجودة بالفعل في الخلية. نعم ، أصبح هذا الآن منطقيًا جدًا ، ومن وجهة نظر RSRT من وجهة نظر المجتمع ، أعتقد أنه كلما زاد عدد "اللقطات على المرمى" كان ذلك أفضل ، لذلك كلما زادت السبل التي يمكننا تغطيتها كلما كان ذلك أفضل . حسنا شكرا. نعم ، وأعتقد أنه حتى هذه النقطة ، كما تعلمون ، نتحدث كثيرًا عن "لا توجد أداة واحدة ستحل كل مشكلة" ، ونشجع جميع الأساليب الأخرى التي تتبع بعض هذه الأمراض الصعبة للغاية ، لأنني أعتقد أنه كلما زاد عدد الأشخاص الذين تفكر فيهم حول كيفية حل المشكلات ، وكلما زاد عدد "الطلقات على الهدف" التي تتخذها وأساليبها ، زادت احتمالية العثور على علاجات مفيدة في النهاية. ولذا اعتقدت أنه سيكون من المفيد البدء بقليل من السرد عن Shape Therapeutics كشركة. كما تعلم ، أود أن أقول إننا تمكنا من تجميع

فريق من الأشخاص الذين أسميهم حل المشكلات المتحمسين للغاية. أنت تعرف أن هؤلاء هم الأشخاص الذين لديهم خلفيات في البيولوجيا الجزيئية وعلم الأعصاب والكيمياء الحيوية ، والذين اجتمعوا بالفعل بهدف واحد: وهو اكتشاف علاجات ذات مغزى لبعض الأمراض الوراثية الأكثر صعوبة في العالم. ولذا أعتقد أن جوهر الأمر ، نحن نحل المشكلات ، وهذا ما نحب فعله حقًا. سبب حديثي مع هذه المجموعة اليوم هو أن متلازمة ريت هي أحد المجالات الرئيسية التي نطبق فيها حل المشكلة ؛ ركزت حقًا على استخدام تقنيات العلاج الجيني التخريبية هذه - عندما أقول أنها مزعجة ، ما أعنيه هو تلك الطرق حقًا لإجراء تحولات كاملة في الطريقة التي نعالج بها الأمراض ، والتركيز على تطبيقها على متلازمة ريت. لذلك هذا حقًا ما سأركز عليه اليوم. عندما نفكر في بناء علاج ناجح ، هناك عدد من العناصر المختلفة التي تجتمع معًا. أولاً ، يجب أن يكون لديك ما أسميه "تقنية الحمولة النافعة" آمنة وفعالة ، وهذه

هي الأداة الجزيئية التي تستخدمها داخل الخلية. يجب أن يكون لديك تقنية توصيل آمنة ، وهذا يركز حقًا على استهداف الخلايا الصحيحة ، ثم أخيرًا ، وهو مهم بشكل خاص في مجال العلاج الجيني ، هو القدرة على تصنيع منتجك الدوائي بجودة عالية واتساق عالي. في Shape Therapeutics ، لدينا فرق في جميع هذه المجالات الثلاثة المختلفة ، حيث تراجعنا خطوة إلى الوراء ونظرنا إلى مشهد ما تم إنجازه في العلاج الجيني حتى الآن ، وحددنا بالفعل عددًا من التحديات الرئيسية التي لا تزال تحد من المجال . وهذا ، مرة أخرى ، هو مفهوم تحديد المشكلات ومن ثم وضع فرق من الأشخاص الأذكياء في محاولة لحل هذه المشكلات. ولذا فإن ما سأركز عليه اليوم هو تقنيتان من تقنياتنا الأولى هي تقنية الحمولة التي نسميها RNAskip - وسأتحدث بمزيد من التفاصيل حول ذلك - والثاني هو تقنية توصيل AAVid التي تمكننا لتحديد قفيصة AAV لتسليم حمولاتنا بشكل أكثر فعالية إلى الخلايا المعنية. إذا اعتقدنا الآن أنه قد مضى أكثر من 20 عامًا على هذا الاكتشاف الأولي حيث تم تحديد أن فقدان الطفرات الوظيفية في جين يسمى MECP2 كان العامل الجيني المسبب في متلازمة ريت ، وكان هذا حقًا هائلاً في هذا المجال ، لأنه مثل مونيكا ذكر ، نحن نعرف الآن ما هو هذا العامل المسبب ، وبالتالي فقد مكّن الباحثين من التركيز حقًا ، في هذا السبب الجذري ، على كيف يمكننا إجراء تصحيحات.

ومع ذلك ، لا يزال هناك عدد من التحديات التي تجعل اكتشاف الأدوية في متلازمة ريت أمرًا صعبًا للغاية. الأول هو شيء يسمى الفسيفساء الخلوية. لذلك ، في كل أنثى لديك كل خلية تحتوي على كروموسومين X مختلفين ؛ يوجد جين MECP2 على الكروموسوم X. ومن خلال عملية تسمى تعطيل الكروموسوم X في أي خلية معينة ، سيكون لديك أحد تلك الكروموسومات x صامت. وما يعنيه هذا هو أنه في المريض ، لديك نسبة معينة من الخلايا التي سيكون لها نوع بري أو نسخة طبيعية من MECP2 ومن ثم سيكون لديك نسبة معينة من الخلايا التي تعبر عن نسخة محورة من MECP2. وهناك

بعض الدراسات الموثقة التي تظهر أن مستوى تعطيل الكروموسوم X والانحراف يمكن أن يغير من شدة المرض. لكن ما يعنيه هذا من وجهة نظر علاجية هو أننا نريد حقًا التركيز على استهداف الخلايا الصحيحة بالتدخل العلاجي. لذلك ، فقط وجود نشاط في الخلايا التي تحتوي على تلك النسخة الطافرة من MECP2 مع ترك الخلايا السليمة دون مساس. أحد التحديات الأخرى في اكتشاف الأدوية لمتلازمة ريت هو أن مستوى التعبير MECP2 يجب التحكم فيه بإحكام شديد. لذلك نحن نعلم أن فقدان الطفرات الوظيفية في MECP2 يؤدي إلى متلازمة ريت ، لذلك حيث يكون لديك نقص في تعبير MECP2. لكننا نعلم أيضًا من دراسات أخرى أنه إذا كان لديك إفراط في التعبير عن MECP2 - لذلك إذا تجاوزت مستوى التعبير - فقد يكون لهذا أيضًا عواقب سلبية. ولذا فإن أي علاج يحتاج حقًا إلى محاولة استعادة

المستوى الصحيح من MECP2 لتمكين الفائدة العلاجية. لذا ، مع وضع هذه التحديات في الاعتبار ، أعتقد أن السؤال الرئيسي الذي طرحه الكثيرون في هذا المجال على أنفسهم هو ، كيف يمكننا إنشاء علاج موجه يكون له نشاط فقط في الخلايا الطافرة ويعيد أيضًا المستوى المناسب من MECP2. وهذا ما سنركز عليه اليوم حقًا. في Shape ، لدينا عدد من المنصات التقنية المختلفة التي نقوم بتطويرها لحل بعض هذه التحديات الرئيسية في متلازمة ريت.

هدفنا حقًا هو أن نكون قادرين على تطوير علاجات لكل مريض مصاب بمتلازمة ريت. نحن نعلم أنه لا يوجد في كثير من الأحيان مقاس واحد يناسب الجميع - لا سيما عندما نتحدث عن الأمراض الوراثية - ولذا لدينا عدد من المنصات التكنولوجية المختلفة التي نعتقد أنها ستكون قادرة على تطوير ليس فقط تقنيات الحمولة الخاصة بنا ، ولكن أيضًا الشركات من خلال هندسة التوصيل الجديدة لدينا . المنصة الأولى التي سأتحدث عنها هي شيء نسميه RNAskip ، ويمكن تطبيق هذا على الطفرات غير المنطقية حيث يمكننا هندسة الحمض النووي الريبي ( tRNAs) القادر على القراءة من خلال الطفرات غير المنطقية ، وسأتحدث أكثر عن هذا في شرائح قليلة. لدينا أيضًا منصة AAVid تمكننا من هندسة كابسيدات AAV مع استهداف الجهاز العصبي المركزي الفائق وملفات تعريف الأمان المثلى. وهذه هي الطريقة التي نفكر بها في توصيل حمولات جديدة. ومن ثم فإن التقنية الأخيرة التي نتبعها من أجل متلازمة ريت هي في وقت مبكر جدًا ، ولن أخوض في أي تفاصيل عنها ، ولكن من المفترض حقًا أن نكون قادرين على علاج المرضى الذين لديهم طفرات ليست طفرات غير منطقية ، لذلك أن تكون قادرًا على التقاط 70 مريضًا آخرين يعانون من أنواع مختلفة من الطفرات.

أريد أن أتوقف قليلاً وأتوقف للحظة ، رقم واحد ، أشكر صندوق أبحاث متلازمة ريت. لقد كانت لدينا شراكة مثمرة للغاية معهم على مدار العامين الماضيين. أحد الأشياء التي أثارت إعجابي حقًا بشأن RSRT هو التفاني في تزويد الباحثين بأنواع مختلفة من الأدوات التي تساعد حقًا في تقدم أبحاث Rett. وهكذا ، اثنان على وجه الخصوص ؛ الأول هو الوصول إلى خطوط الخلايا التي تمكننا من اختبار علاجاتنا في الثقافة ، ومن ثم أيضًا أن نكون قادرين على المساعدة في الوصول إلى نماذج الفئران المختلفة حيث يمكننا اختبار العلاجات التجريبية في بعض الاختبارات السابقة السريرية. ولذا أعتقد حقًا أنه ليس فقط من أجل الشكل ، ولكن لجميع الباحثين المختلفين الذين يتيح لهم RSRT هذه الموارد ، فإنه مفيد بشكل لا يصدق لتعزيز فهمنا لكيفية علاج متلازمة ريت.

شكرا لك على ذلك؛ وسأقوم فقط بتغيير هذا الأمر وأشكر العائلات - والعديد منهم على اتصال اليوم - لأن جهودهم لجمع التبرعات هي التي تجعل من الممكن لنا تطوير الموارد التي يمكن للشركات والعلماء استخدامها. لذلك فهي شراكات على طول الطريق ؛ العائلات التي لديها RSRT و RSRT مع العلماء والشركات والأكاديميين. حسنًا ، سنغوص الآن أكثر قليلاً في علم ما نفعله. ولذا فإنني أسمي هذا علم الأحياء الجزيئي 101 ، لأنني أعتقد أن البداية هنا هي حقًا تمهيد الطريق لما سأتحدث عنه من خلال مناهجنا العلاجية المستهدفة.

لذا ، إذا فكرنا في كيفية حصولك على حمض نووي طبيعي في الخلية ، وبالتالي لديك هذا المسار حيث يتم نسخ الحمض النووي إلى الحمض النووي الريبي ، والذي يتم عرضه في منتصف هذه الشريحة ، حيث تذهب إلى واحد تقطعت به السبل وكل من هذه قد تكون الكتل الصغيرة حرفًا مختلفًا في كود الحمض النووي الريبي ، ثم يُقرأ هذا ويُترجم إلى البروتين الوظيفي ، وهذه البروتينات هي حقًا ما هو ضروري لوظيفة الخلية. عندما نفكر في أنواع مختلفة من الطفرات الجينية ، تنقسم هذه إلى فئتين أساسيتين. الأول هو ما نسميه كود الإيقاف المبكر ، أو طفرة لا معنى لها. هذا هو المكان الذي لم يعد فيه رمز مكون من ثلاثة أحرف يخبر آلية البروتين عن الحمض الأميني الذي يجب إدخاله ، وهو ما تمثله هذه الدوائر الصغيرة على السلسلة ، ولكنه بدلاً من ذلك يقول لإيقاف عملية الترجمة. لذلك في الحمض النووي ، تم العثور على هذه الطفرة أيضًا في الحمض النووي الريبي ، وما يحدث بعد ذلك هو أنك تحصل على بروتين مبتور والذي غالبًا ما يتحلل. ونلاحظ فقط أن هذه هي جميع الطفرات التي تنتهي بـ x ، أي 255 × 168 × 2 7 × ، وهذا واضح للجميع. قد يكون تصحيح النوع الثاني من الطفرات الشائعة عبارة عن طفرة نقطية

لا تؤدي إلى إيقاف كودون ولكن بدلاً من ذلك يؤدي إلى تغيير في رمز mRNA الذي يؤدي بعد ذلك إلى بروتين متحور قد يكون معطلًا وظيفيًا أو لديه وظيفة أقل أو حتى لها نشاط سام. لذلك إذا فكرنا في هذا المسار من الحمض النووي إلى الحمض النووي الريبي إلى البروتين ، فهناك العديد من الشركات ، وفي الواقع قضى الكثير من صناعة الأدوية الحيوية سنوات عديدة في تطوير أشياء مثل مثبطات الجزيئات الصغيرة أو الأجسام المضادة لاستهدافها على مستوى البروتين ، لكن هذا في الحقيقة لم يفعل شيئًا الشفرة الوراثية الكامنة. لقد ظهر لدينا عدد من التقنيات المختلفة القادرة على تغيير الشفرة الجينية نفسها ، وبينما أعتقد أن هناك بعض الاحتمالات الإيجابية لهذه ، فإن لديهم أيضًا خطر أن أي نوع من التغيير غير المستهدف يمكن أن يكون دائمًا و لديه مستوى من المخاطر المرتبطة بذلك. أحد الأسباب التي جعل هذا الشكل يركز حقًا على استهداف هذا الوسيط ، ما نسميه الرسول ، RNA هو أنه يمكّنك من إجراء تعديلات دقيقة رقم واحد ، لا تحمل خطر تلف الحمض النووي الدائم ، ولكن بعد ذلك الرقم ، اثنان هم قابلة للتعديل للغاية في الطبيعة. لذلك إذا فكرنا في هذا كوسيلة لرفع مستوى الصوت أو خفض مستوى الصوت ، بدلاً من تشغيله أو إيقاف تشغيله. لذا فإن غالبية تقنياتنا تركز حقًا على طرق تعديل هذا الدلو الأوسط من الحمض النووي الريبي.

التكنولوجيا التي سأركز عليها اليوم هي التقنية التي نسميها تخطي RNA. عندما نفكر في الحمض النووي الذي ينتقل بعد ذلك إلى الحمض النووي الريبي ، يوجد مركب بروتيني يسمى الريبوسوم والذي يظهر هنا على شكل هذه النقطة في المنتصف وهذا ما أسميه القارئ. يقرأ على طول mRNA ولكل ثلاثة نيوكليوتيدات يقرأها ، هناك نقل مناظر RNA أو tRNA موصوف هنا ، يتطابق مع هذا الرمز المكون من ثلاثة أحرف. يحمل كل من rNAS نوعًا معينًا من الأحماض الأمينية ، وعندما تتجمع هذه السلسلة ، يكون لديك هذه السلسلة المتنامية ، وفي نهاية نسخة RNA الخاصة بالرسول ، يكون لديك هذا الريبوسوم ولديك هذا البروتين الذي يعمل بكامل طاقته والذي سيتم تصنيعه.

الآن في سياق طفرة غير منطقية ، أو كودون توقف سابق لأوانه ، ما يحدث هو أن الريبوسوم يقرأ معًا ولكن بعد ذلك يصادف أحد الرموز التي تقول أن هذه نهاية سلسلة يجب أن يسقط الريبوسوم ويجب أن تتوقف عن ذلك إنتاج البروتين. في حالة حدوث طفرة غير منطقية ، يحدث ذلك ومن ثم لا تحصل على هذا البروتين كامل الطول ، لذا ليس لديك نسخة وظيفية في هذا السياق ، فسيكون MECP2. ما طورناه في علاجات الشكل ، هو نسخة من أحد هذه tRNAS التي أصبحت الآن قادرة على فتح والتعرف على الطفرات غير المنطقية المحددة الموجودة في متلازمة ريت. إذن ما يحدث هو أن الريبوسوم يتحرك على طول ، بدلاً من وجود هذه الفجوة حيث يسقط ، الآن نحن نوفر نسخة مُهندَسة من أحد هذه tRNAS التي لا يعرف الريبوسوم أي شيء مختلف ، يأتي مثبط الحمض النووي الريبي الخاص بنا وبعد ذلك يمكن لهذا الريبوسوم الاستمرار في القراءة وسترى إنتاج بروتين كامل الطول. لذلك هذا ما نسميه تخطي الحمض النووي الريبي ، لأننا نتخطى أساسًا تلك الطفرة غير المنطقية. كما ذكر مونيكا هناك عدد من الطفرات هراء المختلفة التي توجد في متلازمة ريت، لذلك نعرف ان محددة واحدة هذا هو المكان الذي لديك أرجينين الأحماض الأمينية وهذا هو تحور إلى وقف كودون هذا يشكل حوالي 90 من كل طفرات هراء و 30 من إجمالي عبء السمعة الصحيحة.

الأكثر شيوعًا هي r168x r255x r270x و r294x. في مختبراتنا ، ما فعلناه هو أننا أخذنا هذه tRNAS التي صممناها واختبرناها في الخلايا العصبية التي حصدناها من الفئران التي تحتوي على طفرة r255x تحديدًا هي البيانات التي أعرضها لك هنا . إذن على طول الجزء السفلي لديك هنا تسعة مرشحات مختلفة اختبرناها ثم على المحور الصادي هنا ننظر إلى نسبة MECP2 التي يمكننا استعادتها ، لذلك في هذه الفئران ، تكتشف القليل جدًا من تعبير MECP2 بدون أي نوع من التلاعب وبعد ذلك عندما نضيف هذه المرشحات المختلفة للـ tRNA المصمم هندسيًا ، ما يمكننا رؤيته هو أنك تحصل على استعادة تعبير MECP2. مع بعض المرشحين لدينا ، نشهد مستوى عالٍ جدًا من الاستعادة. الآن أريد أن أكون حريصًا لأقول أن هذا عمل مبكر جدًا ، لذلك لا يزال هذا في المرحلة التجريبية حيث نختبر هذه النماذج في الفئران ، لكننا الآن نقوم بنقل هؤلاء المرشحين إلى الاختبار في نماذج استنبات الخلايا من الخلايا العصبية التي تم اختبارها مشتق من الخلايا الجذعية البشرية متعددة القدرات التي تم توفيرها من المرضى الذين لديهم طفرات MECP2 محددة. لذلك سنكون قادرين حقًا على فهم مقدار استعادة MECP2 الذي يمكننا توفيره.

أحد الأشياء الأخرى التي فشلت في ذكرها لأهمية استهداف الحمض النووي الريبي هو أنه نظرًا لأننا سنكون قادرين فقط على أخذ المستوى الطبيعي لتعبير MECP2 ، فإن الحمض النووي الريبي الذي يتم إنتاجه هو في الواقع ما يحد من ذلك ، يمكننا فقط استعادة إلى 100 بالمائة من تعبير MECP2 دون تجاوزه بنهجنا. لذلك مع هذه tRNAS المصممة هندسيًا ، فإن الطريقة التي نقدم بها تلك المنتجات كمنتجات دوائية هي استخدام AAV كوسيلة توصيل الآن AAV تعني Adeno-Associated Virus. لقد كان هذا حقًا استثنائيًا في مجال العلاج الجيني لأن ما يمكّنك من القيام به ، هو استخدام فيروس قادر على استهداف مجموعات مختلفة من الخلايا ولكن لا توجد أمراض معروفة يسببها هذا الفيروس ، لذلك يمكننا بشكل أساسي الاختطاف حتى نتمكن من استخدامه لتقديم علاجاتنا. باستخدام AAV ، ما يحدث هو أن AAV هذا سوف يصيب خلية ، فهو يأخذ ويودع قطعة صغيرة من الحمض النووي وبهذه القطعة من الحمض النووي ما نفعله هو أننا نقوم بهندسته لتشفير جزيئات RNA المختلفة المتخطية وهكذا داخل الخلية لديك مصنع صغير لمنتجاتنا الدوائية. يقوم هذا بعد ذلك بإنتاج tRNAS المصمم هندسيًا ، بحيث في الخلية العصبية على سبيل المثال ، بمجرد إصابتك بـ AAV ، يكون لديك هذا الحمض النووي الموجود هناك ومن ثم يكون لديك إمداد ثابت من جزيئات تخطي RNA هذه للمساعدة في تصحيح وإنتاج كامل -طول البروتين MECP2. الشيء المهم الآخر هو أن هذا يمكّنك من استخدام علاج لمرة واحدة ، لأن هذه القطعة من الحمض النووي تبقى داخل الخلية طوال حياة تلك الخلية ولأن الخلايا العصبية هي المجموعة المستهدفة الأساسية في متلازمة ريت ، فقد أثبتت الخلايا العصبية مرة واحدة أنك معدل دوران قليل جدًا أو انقسام خلوي ضئيل جدًا وبالتالي يمكنك الحصول على علاج طويل الأمد من خلال إدارة واحدة.

الآن ، بينما حققت AAVS نجاحًا كبيرًا كمركبات توصيل ، إلا أن هناك عددًا من التحديات والقيود في استخدامها على نطاق واسع. لهذا السبب قمنا بالفعل ببناء منصة التكنولوجيا الثانية التي سأتحدث عنها اليوم وهي منصة AAVid الخاصة بنا. هذا موجه حقًا نحو هندسة قفيصات AAV هذه بحيث تتمتع بقدرة فائقة على استهداف الجهاز العصبي المركزي وخاصة الخلايا العصبية وكذلك تحسين ملفات تعريف الأمان. الآن ، هناك عدد من المنتجات المطروحة في السوق للأمراض الأخرى التي تستخدم AAV كآلية توصيل ، ولذا فنحن نعلم أنه يمكن توصيلها بأمان وفعالية. ومع ذلك ، فإن أحد الأشياء التي نعرفها عن AAV ، هو أنه في الحالة الطبيعية لديهم نسبة عالية جدًا من استهداف الكبد ، وبالتالي فإن ما يؤدي إليه ذلك هو الحصول على كميات كبيرة موجودة في الكبد ولكنك لا تفعل ذلك. أن يكون لديك ما هو قادر على الوصول إلى الأنسجة الأخرى على سبيل المثال الجهاز العصبي المركزي وما يسبب ذلك هو أنه عليك زيادة جرعاتك قليلاً حتى تتمكن من وضع المزيد والمزيد في الجهاز العصبي المركزي.

هذا يثقل كاهل المريض حقًا ، ولذلك هناك حاجة كبيرة في هذا المجال لتطوير قفيصة ذات ملامح استهداف أفضل وهذا ما ركزنا عليه حقًا. سأذكر أنه على الرغم من أن هذا سيكون مفيدًا جدًا لتقديم تقنيات الحمولة التي نطورها في Shape ، إلا أن هذا أيضًا شيء سيكون مفيدًا للمجال بشكل عام حيث يقوم الآخرون بتطوير تقنيات أخرى ولكن يمكن أن يكونوا قادرين على حزم تلك مع روايتنا AAVS. إذن كيف نتعامل مع هذا التحدي ، الطريقة التي أفكر بها في هذا هو ما تحاول البحث عنه هو AAV الذي على السطح قادر على الحصول على نوع مختلف من العرض الذي سيتفاعل مع الخلايا المستهدفة التي نحن ' إعادة محاولة الوصول إليه. في Shape ، قمنا بالفعل بتجميع فريق

من العلماء الذين بنوا وظائف على بناء أشياء مثل منصات الفحص عالية الإنتاجية ، لذلك بدلاً من اختبار شيء واحد في كل مرة أو 10 أو 100 شيء في وقت واحد ، يمكننا بناء منصات نحن نختبر ملايين أو حتى مليارات التسلسلات الفريدة في وقت واحد. ما يمكّنك هذا من القيام به هو اختبار العديد والعديد والعديد من المتغيرات جميعها في نفس التجربة ، بحيث تزداد احتمالية العثور على واحد يعمل بشكل كبير. تم بناء منصة اكتشاف الكابسيد AAVid الخاصة بنا على بدء ما يصل إلى 100 مليار متغير فريد ، وبالتالي فإن هذا يزيد من فرصنا في العثور على القفيصة الصحيحة التي نبحث عنها. ثم يتم تمريرها من خلال خطوة حيث نتأكد من أنها لا تزال قادرة على التجمع في فيروس منتج. وهذا ما نراه عادةً في المليارات المكونة من رقم واحد وما يصل إلى ثلاثة مليارات من المتغيرات الفريدة. ثم يتم حقن هذا في شكل بركة في

كائن رئيسي غير بشري ، حيث نترك الحيوان يخبرنا عن أي قفيصة تدخل في الأنسجة. وهكذا ، فإن الطريقة التي يتم بها ذلك هي بعد أربعة أسابيع يمكننا حصاد أنواع مختلفة من الأنسجة - أحدها الذي ركزنا عليه هو الجهاز العصبي المركزي - ومن ثم لدينا طريقة لاستخراج وتحديد أي قفيصة كانت قادرة على إصابة أنواع الأنسجة. ولذا فإن الفكرة هي أنه إذا كنت ستعطي حقنة وريدية من AAV ، فإن لها سطح قفيص جديد يمكّنها من التركيز حقًا على استهداف الخلايا العصبية ، ومن ثم يمكنك العثور على هذه التسلسلات ومن ثم تكون قادرًا على إعادة توظيفها الآن ودمجها مع تقنيات الحمولة الجديدة. وهناك الكثير من المعلوماتية الحيوية التي يتم إجراؤها لأنك ربما تتخيل أنه من خلال البدء بمثل هذه الأرقام الضخمة ، يجب أن يكون لديك طريقة لتصفية المعلومات وتحديد الكابسيدات الفردية التي لها خصائص تتطلع إلى تحديدها . لذلك ، في حملتنا الأولى التي قمنا بها في محاولة للعثور على قفيصة قادرة على استهداف الجهاز العصبي المركزي ، بدأنا بـ 1.7 مليار متغير فريد. وما أعرضه لكم هنا في المنتصف هو رسم بياني ينظر ، بألوان مختلفة في كل شريط عمودي ، هذه هي الأحماض الأمينية العشرون المختلفة ، وهذا هو تباين التسلسل ، ثم في هذه الحملة الأولى ، لقد استهدفنا تسعة أحماض أمينية مختلفة نعرف أنها مهمة لقيادة تأثير الارتباط بالخلايا المستهدفة. ولذا نحن نحاول تنويعها بحيث أنها الآن بدلاً من إصابة

خلية كبدية في الكبد ، سوف تصيب خلية عصبية في الجهاز العصبي المركزي. وهكذا تُظهر البيانات في المنتصف أننا قادرون على بناء هذه المكتبة والحفاظ على مستويات عالية جدًا من التنوع ، لذلك هناك الكثير من التفرد الذي يدخل في هذه التجربة. ثم نمر بخطوة إنتاج AAV مرة أخرى ، وهذا يزيل أيًا من المتغيرات التي لا تصنع فيروسًا بشكل منتج ، وبعد ذلك لديك 1.7 مليار تسلسل aav فريد يذهب إلى الرئيسيات غير البشرية. يتم تمثيل كل من هؤلاء 1.7 مليار في ما بين 10 و 50000 نسخة.

وما يمكننا أن نسأل عنه هو أنه في موقع معين نرى 10000 نسخة من نفس النوع ، وهذا من شأنه أن يخبرنا أنه مداري للغاية أو فعال للغاية يصيب هذا النسيج. ديفيد ، أنت تقوم بتسليم هذه AAVids بدون حمولة ؛ هم فارغون؟ لذا ، نعم ، ما يفعلونه على الرغم من ذلك هو أن لديهم رمزًا عندما نستعيدها يمكننا معرفة ما كان تسلسل البداية الأصلي لتلك القفيصة. نعم ، لكنه سؤال جيد لأن تجارب المتابعة بعد أن نحدد تلك التي لها خصائص استهداف الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي ، ثم ما سنفعله هو دمجها مع حمولاتنا الجديدة. لذا كما ذكرت من قبل ، ماذا بعد أن نكون قادرين على حصاد هذه الأنسجة من الرئيسيات غير البشرية ، نقوم بنقلها إلى تحليل معلوماتي بيولوجي كامل. والهدف هو أن تكون قادرًا على الحصول على كتالوج لمتغيرات معرّف AAV التي لها خصائص معدية محددة جدًا.

وذلك في سياق ريت، نحن مهتمون جدا في استهداف الجهاز العصبي المركزي، وهناك بعض الأمراض الأخرى التي تستهدف أنسجة القلب سيكون الأمثل، أو وجود طريقة أفضل لاستهداف فإن الخلايا الظهارية الرئة يكون الأمثل. وهكذا ، نحن الآن بصدد أخذ جميع معلومات التسلسل التي تمكنا من الحصول عليها في جميع القفيصات التي تمكنا من استعادتها من هذه الأنسجة المختلفة ، وننقل ذلك في عملية تحقق حيث سنكون قادرين على تصفية المتغيرات التي لها الخصائص المثلى للاهتمام وتضييقها وتحديدها . ولذا سأقول ترقبوا لأن هذا العمل مستمر الآن. إنه أمر مثير للإعجاب. هناك الكثير من الأحمال الثقيلة هنا. نعم ، وسأقول ، كما تعلم ، لدي ميزة وضع الكثير من هذا في بضع شرائح فقط ؛ العلماء في الفريق الموجودين على الأرض يطورون ويتحركون بالفعل في المختبرات حول هذا ، يمكن أن تكون شريحة واحدة سنة ونصف من عمل شخص ما.

ولذا أعتقد أن الحقيقة هي أن تطوير التكنولوجيا واكتشاف الأدوية أمر صعب للغاية ، ويستغرق وقتًا ، لكنني أعتقد أنه من الواضح أنهما مشكلتان تستحقان الحل لأنه يمكن أن يكون لهما تأثير ملموس في حياة الناس. وهكذا ، تحدثت عن تقنيات RNAskip و AAVid ؛ مرة أخرى ، لن أخوض في أي تفاصيل حول تقنية RNAswitch الخاصة بنا بخلاف القول إنها حقًا ، كما نعتقد ، طريقة جديدة مبكرة يمكننا من خلالها معالجة مجموعة أوسع من أنواع الطفرات في متلازمة ريت. وأريد حقًا أن أختتم بالتأكيد على أننا كشركة ملتزمون جدًا بحل بعض تحديات اكتشاف الأدوية في متلازمة ريت ، ونقدر حقًا شراكتنا مع صندوق أبحاث متلازمة ريت. نحن نقدر جميع الأبواب التي فتحت لنا للتفاعل مع الباحثين الآخرين في هذا المجال ، وبينما نحن كشركة صغيرة نسبيًا في سعينا ، لدينا الكثير من الإثارة فيما نقوم به. ولذا ، أعتقد أنه خلال

السنوات القادمة سيكون من المثير جدًا أن نرى أين يمكننا أن نأخذ هذه التقنيات ، ونأمل أن يكون لها تأثير عندما نتحرك نحو العيادة. عظيم. شكرا جزيلا. لذا ، سأجيب على بعض الأسئلة الآن. إذن هذا سؤال جيد من إريك.

يقول ، هل مجموعة أدوات mRNA التي تمت مناقشتها هنا مماثلة لتلك المستخدمة في لقاحات mRNA Covid19؟ هل الاستثمار الضخم الأخير المرتبط بهذه اللقاحات يفيد العمل الذي تقوم به؟ لذا ، هذا سؤال ممتاز. الإجابة المختصرة هي أنه لا توجد علاقة مباشرة مع ما نقوم به ، لكنني أعتقد على نطاق أوسع في مجال العلاج الجيني ، أنه سيكون هناك الكثير من التعلم الذي يأتي من ذلك ، وحتى نكون واضحين ما هو تطعيم Covid - لقاح mRNA - وما يفعله الآخرون في مجال العلاج الجيني أيضًا ، هو تقديم mRNA جديد إلى الخلية ثم السماح للآلة الخلوية بترجمة ذلك إلى بروتين ، يتم استخدامه كطريقة لمحاولة - في في حالة اللقاح - يعرض جزءًا من البروتين المشفر بحيث يتم تدريب جهاز المناعة لديك على تكوين استجابة. في سياق مرض وراثي نادر ، ستكون طريقة لإيصال هذا الرنا المرسال الوسيط ثم نسخ وإنتاج البروتين كامل الطول منه. في Shape ، نركز بشدة على أخذ الحمض النووي الريبي الموجود بالفعل في خليتك ، وهو منظم جيدًا للغاية من الحمض النووي MECP2 ، وإجراء التصحيحات هناك. حسنا عظيم؛ يسأل شخص آخر - لست متأكدًا من كيفية نطق الاسم - تشيرون؟ هل ستطبق هذه التقنية أيضًا على الجينات المحذوفة؟ أعتقد أنهم يقصدون الحذف داخل الجين مثل حذف 10 أزواج أساسية أو شيء من هذا القبيل ، بدلاً من الجينات المحورة. لذا فإن تقنية RNAskip التي تحدثت عنها لن تكون محددة جدًا للطفرات غير المنطقية . تقنية تبديل RNA التي نقوم بتطويرها ، نأمل أن تكون قادرة على

معالجة كل من طفرات النقاط الخاطئة ، ولكن أيضًا عمليات الحذف والإدخال وتحولات الإطار ؛ أنواع مختلفة من الطفرات كذلك. حسنًا ، أتلقى أيضًا الكثير من الأسئلة حول هل سيتم تسجيل الندوة عبر الإنترنت ؛ نعم ، نحن نسجل وسنوفره ، ربما ليس حتى غدًا لأننا نريد إضافة نص حتى يمكن ترجمته بلغات مختلفة ، لذا ترقبوا ، سنحصل عليه في غضون يوم أو يومين. حسنًا ، إليك سؤال آخر من Tebo ؛ آمل أن أقول ذلك بخير. هل يمكن لشخص ما - هذا سؤال جيد - أن يستفيد شخص سبق له علاج استبدال الجينات من علاجك؟ لذلك أعتقد ، إذا كان لديك AAV سابقًا ، فهل ستتمكن من الحصول عليها مرة أخرى ؛ هذا هو السؤال حقًا ، على ما أعتقد. لذلك ، هذا سؤال رائع وأحد التحديات الكبيرة في

استخدام aavs هو أنه بمجرد تعرض نظام المناعة لديك له في المرة الأولى ، لا يزال بإمكانك الحصول على نقل فعال للخلايا في المرة الأولى حتى تتمكن من الحصول على الحمولة تم التسليم ، ولكن لا يمكن حاليًا إجراء عملية التخفيض اللاحقة باستخدام نفس نوع AAV. لذا فإن أحد الأشياء التي ركزنا عليها أيضًا في Shape في حملتنا الأولى على AAVid التي تحدثنا عنها هي استخدام AAV5 كنقطة انطلاق ثم تغيير ذلك. السبب في اختيارنا AAV5 هو أنه الأكثر تميزًا عن AAVS الشائع الآخر ، وبالتالي إذا قارنت التسلسلات بأشياء مثل AAV9 التي تعد AAV شائعًا آخر لاستهداف الجهاز العصبي المركزي ، فهي متميزة بما يكفي لأن لديها في الغالب غير تداخل الاستجابة المناعية. لذا فإن أحد الأهداف هو أنه عندما حددنا المتغيرات ذات الانتفاخ الجديد ، سنكون قادرين أيضًا على التهرب من أي نوع من المناعة الموجودة مسبقًا. الشيء المهم الآخر هو أنه عندما تنظر إلى التعرض الطبيعي لـ AAV5 ، فإنه يكون منخفضًا جدًا في عموم السكان ، ولذلك كان هذا سببًا آخر لاختيار AAV5 كمنطلق لنا. كل ذلك لنقوله ، فإن الحالة المحددة والتعرضات المحددة للفرد لـ AAVS الأخرى ستحدد في النهاية شكل ملف المناعة وما إذا كان سيكون قابلاً للعلاج بأي علاج جيني AAV مستقبلي.

هناك أيضًا شركات تعمل على محاولة جعل AVS نوعًا ما مثل وضع التخفي حتى يظلوا تحت رادار جهاز المناعة في الجسم. أنت تعلم أنني أعتقد أن مسألة القدرة على إعادة استخدام علاجات AAV والجينات هي مشكلة تعرف أن الكثير من الناس قد يواجهونها ولذا هناك جهود في الصناعة لمحاولة حل هذه المشكلة وأتوقع أن يتم حلها. بالتأكيد ، وأعتقد أن أحد السبل الأخرى التي يتم استكشافها الآن لا يغير قفيصة AAV الفعلية نفسها ولكن التفكير في ، هل هناك طرق يمكننا من خلالها خداع الجهاز المناعي بشكل أساسي حتى لا يعرف أنه مصاب بـ AAV . لذلك هناك طرق يحاول فيها الأشخاص إما

تعديل استجابات الخلايا البائية أو استجابات الخلايا التائية ، وهي عناصر رئيسية مختلفة مسؤولة عن مراقبة الفيروس ، بحيث يمكنك فتح نافذة في الفرد حيث لا يستطيع الجهاز المناعي التعرف على AAV وبالتالي فهذه طرق أخرى يتم تجربتها الآن أيضًا. كما صرحت مونيكا ، إنه تحد عام في جميع أنحاء المجال. لذا أتلقى الكثير من الأسئلة حول الجدول الزمني ، ومتى تعتقد أن هذا قد يكون في تجربة سريرية وأنا أعلم أن هذا سؤال يصعب الإجابة عليه وتريد أن تكون حذرًا بشأن إدارة التوقعات ، ولكن ربما يمكنك أخذ لقطة في الإسقاط الذي نفهمه يمكن أن يتغير. لذا ربما سأقدم هذا من خلال عدة أشياء مختلفة ، أحدهما ، كما تعلمون في Shape ، نحن نفخر حقًا بأنفسنا لكوننا مدفوعين بالعلم والسماح للبيانات حقًا بتوجيه عملية صنع القرار لدينا ، ولهذا السبب سأقول المرحلة التي نحن فيها re in في بعض التجارب على الحيوانات. هذه مرحلة ستفعلها بطبيعة الحال لتسبق أي نوع من التجارب السريرية ، ولذا نود حقًا أن ندع هذه البيانات تقود عملية اتخاذ القرار بشأن السرعة أو السرعة التي يمكننا بها المضي قدمًا. لذلك لن أضع أي نوع من الجدول الزمني عليها اليوم لأنني

أيضًا لا أريد أن أقدم أي إحساس زائف بالأمل. نريد حقًا التأكد من أننا نقوم بالعمل ثم ندع البيانات تقود عملية اتخاذ القرار بشأن مدى سرعة تقدم الأشياء. لذا أعتذر أن هذا قليل من عدم الإجابة. لا ، أفهم أنني أريد أن أوضح أن متلازمة ريت هي البرنامج الرائد في Shape ، لذا أعتقد كآباء ، يمكننا أن نشعر بالارتياح لحقيقة أنهم سيبذلون الكثير من الجهد وراء ذلك لأنها تقدمهم برنامج. سيعملون بأسرع ما يمكن أن يعملوا وأنت تعلم في غضون ستة أشهر في السنة كلما كانت هناك تحديثات وسنقوم بإحضار هذه التحديثات إلى المجتمع. لذلك من الواضح أن هناك

أسئلة حول الطفرات الخاطئة أيضًا وأنا أعلم أنك لا تريد الخوض في الكثير من التفاصيل ولكن هل هناك أي شيء آخر يمكنك إضافته لأنني متأكد من أن 70٪ من الأشخاص الموجودين في المكالمة اليوم لديهم أطفال مصابين بالخطأ الطفرات. أعتقد أنه ربما إذا شاركت قليلاً حتى كيف ركزنا حقًا في طاقاتنا على متلازمة ريت ، فأنت تعلم أنه مكان غريب أن تكون فيه هذه القدرة التقنية الجزيئية الرائعة حقًا ولكنك تحاول التفكير في الأمراض التي تجعل الأكثر منطقية لتطبيقه على. بدأنا في البداية في النظر إلى ريت لأنه كان هناك جزء كبير من السكان لديه هذه الطفرات غير المنطقية ، ولكن بمجرد أن بدأنا الاستثمار في بناء كل معرفتنا الداخلية ، وتوظيف علماء الأعصاب والتفاعل حقًا مع قادة الفكر المختلفين في المجتمع ، نحن ندرك أن الحصول على علاج فقط يعالج 30٪ من السكان بالنسبة لنا لم يكن جيدًا بما فيه الكفاية ، ومن هنا بدأنا حقًا في تطوير AAAVid ليكون وسيلة يمكننا استخدامها كأداة توصيل ليس فقط حمولاتنا ولكن أيضًا تقنية التبديل الأخرى ثم تقنية تبديل RNA التي أعتذر لأنني لا أستطيع الخوض في مزيد من التفاصيل عنها ولكن هذه طريقة نحاول فيها استهداف الأنواع الأخرى من الطفرات سواء كانت طفرات خاطئة أو عمليات حذف لتغيير الإطارات وما إلى ذلك. أفضل ما يمكنني قوله هو ترقبنا ونأمل أن نكون

قادرين على التحدث عن ذلك أكثر في المستقبل ، وهذا أيضًا يتماشى مع موضوع أنها تقنية مبكرة ونود أن ندع البيانات تقود قدرتنا للمضي قدمًا بهذا الأمر والتأكد حقًا من أننا نركز على حل تلك المشكلات الأساسية ثم إتاحتها للجمهور. بمجرد أن نكون قادرين على القيام بالمزيد من العمل. حسنًا ، عادل بما يكفي. أتلقى أيضًا الكثير من الأسئلة حول الفئات العمرية للأطفال أو البالغين والتي قد ينتهي بها الأمر إلى تجربة سريرية وأعتقد أن هذا ربما يكون سؤالًا سابقًا لأوانه أن أطرحه على الدكتور هاس في هذه اللحظة ، بعض تجارب العلاج الجيني ، Novartis one ، ربما Tasha ، والذي من المحتمل أن يكون في العيادة قبل Shape's سوف يعطونا بعض البصيرة.

تشير تجارب الانعكاس التي أجراها أدريان بيرد إلينا لأن متلازمة ريت ليست تنكسية وخلايا الدماغ لا تموت ولأن انعكاس الأعراض كان دراماتيكيًا للغاية في الماوس على الرغم من حدوث قفزة كبيرة من الفئران إلى البشر ، ولكن لا يزال يوحي لنا أنه ينبغي أن نكون قادرين على رؤية التحسينات لدى كبار السن أيضًا. أعتقد أن العلاج الكامل قد يتطلب الكثير ، لكني أعتقد أن التحسينات الدراماتيكية ربما تكون ضمن مجال الاحتمالات. لذلك لا نعرف حتى الآن ما إذا كانت إدارة الغذاء والدواء ستقول إن عليك الذهاب للأطفال الصغار أو البالغين أو لكن آمل بالتأكيد أن يكون لدي ابنة تبلغ من العمر 24 عامًا. لذلك من الواضح أنني آمل أن يكون هناك تحسن في المرضى البالغين مثل حسنا. اسمحوا لي فقط أن أنظر من خلال وهل لديك أي شيء تضيفه؟ الشيء الوحيد الذي أود إضافته إلى ذلك كما تعلم أعتقد أن حقيقة إجراء تلك التجارب السريرية المبكرة ، هو أنك تحاول أن يكون لديك أكبر عدد ممكن من المرضى ، حتى تتمكن حقًا من معرفة ما إذا كانت هناك فائدة مفيدة العلاج. وبعد ذلك يمكنك توسيع ذلك ليشمل المرضى الأصغر سنًا وكبار السن من هناك. لذلك أعتقد أن

هذا وذاك لا يقتصر فقط على اللون الأحمر الذي هو حقًا في أي نوع مختلف من تطوير الأدوية ، فأنت تريد حقًا أن تبدأ بأول مجموعة من المرضى من التركيز على نطاق ضيق للغاية ، بحيث يمكنك حقًا فهم كيفية عمل علاجك في الإعداد الخاضع للرقابة. لذلك أتخيل أنه سيكون مشابهًا تمامًا للدراسات الأولى لأي علاج في ريت ومن ثم ستكون هناك فرصة للتوسع ليشمل المزيد والمزيد من المرضى ، بافتراض النجاح في تلك التجارب المبكرة. نعم ، نقطة جيدة. إليك سؤال جيد ، هذا من Sumeet ، كيف تجعله خاصًا بـ MECP2 MRNA؟ هذا سؤال جيد جدًا ، لذا فإن منصة تخطي RNA ، أولئك الذين تم تصميمهم بواسطة TRNAS يدركون حقًا أن ثلاثة أضعاف توقف نيوكليوتيد الكودون وبالتالي لا يوجد شيء يجعله محددًا لتلك الطفرة غير المنطقية في MECP2 ، ولكن هناك الكثير من البيولوجيا الطبيعية التي هذه TRNAS المهندسة ليست فعالة في كودون التوقف الطبيعي الذي يقع في نهاية نسخة MRNA وهناك عدد من الأسباب المختلفة لذلك. أحدهما هو عدد البروتينات التي تتجمع ، لإيقاف ترجمة البروتين في النهاية ، لا يسمح حقًا بدخول TRNAS. في

حين أنه عند حدوث طفرة غير منطقية في منتصف نسخة MRNA ، ليس لديك هذا البروتين معقدة وبالتالي فإن هؤلاء المهندسين TRNAS قادرون على الدخول بفعالية كبيرة. لذا فهذه واحدة من الأشياء الرئيسية التي من شأنها أن تمكنها من أن يكون لها نشاط في تلك الطفرة غير المنطقية وليس في سلسلة عادية تنتهي من كودون التوقف. لذلك آمل أن يجيب هذا على السؤال. سؤال آخر هنا من كارين ، هل سيكون العلاج مختلفًا لكل حالة من حالات MECP2 الطافرة أو الحذف أم أنها عامة؟ هذا سؤال جيد ، فهل يعالج أحد العلاجات جميع الطفرات غير المنطقية؟ لذلك مع منتج دوائي واحد ، سنتمكن من معالجة كل الأرجينين حتى لا نوقف الطفرات ، لذا فإن r168x r270x r294x أي أنواع أخرى من الأرجينين النادرة للغاية لوقف الطفرات. سنكون قادرين على التعامل مع منتج دوائي واحد. هذا سؤال مثير للاهتمام من كلوديا ، أعتقد أنني سأجيب عليه. تقول

إنني أفهم أنه لا يمكنك التحدث عن تبديل RNA ، ربما لأنه ملكية خاصة ، لذلك يجب أن أسأل لماذا تقوم شركة خاصة بهذا العمل بدلاً من مؤسسات البحث العامة؟ لذلك يتم تطوير جميع الأدوية تقريبًا في الشركات الخاصة ، ويتم تنفيذ العلوم الأساسية في الأوساط الأكاديمية الممولة إلى حد كبير من قبل المعاهد الوطنية للصحة ، وهذا هو المكان الذي يتم فيه اكتشاف الاكتشافات ولكن هذا ليس المكان الذي يحدث فيه تطوير الأدوية. لذا فإن تطوير الأدوية يحدث في الشركات الخاصة ، لذا فإن الاكتشافات التي قام بها العلماء الأكاديميون تودع الملكية الفكرية ومن ثم يتم ترخيص الملكية الفكرية للشركات. إنها حقًا خطوة مهمة يجب أن تحدث وبدون الشركات الخاصة والاستثمارات ، لن يكون لدينا أي أدوية حقًا. نعم ، والشيء الوحيد الذي أود إضافته إلى ذلك هو أنني أعتقد أنه حتى في الفترة التي قضيتها في صناعة الأدوية الحيوية وفي الأوساط الأكاديمية ، رأيت بالفعل تحولًا حيث لديك الآن شراكات أوثق بين الشركات والأوساط الأكاديمية ، ولذلك غالبًا ما نستخدم الأشياء تسمى اتفاقيات البحث الممولة حيث نقوم بتمويل الأبحاث في مختبر أكاديمي ونقيم شراكات بالفعل. أعتقد كما صرحت مونيكا ، أن هناك أشياء معينة أن السعي الخام للمعرفة في الأوساط الأكاديمية يتيح قدرًا أكبر من الحرية وربما المزيد من المخاطرة في الأشياء المبكرة جدًا جدًا جدًا التي تمولها الشركة ولكن ربما لا نقوم بتمويلها لأننا نريد حقًا للتركيز على كيفية ترجمة هذه الاكتشافات إلى العيادة. لذلك أعتقد أنني لاحظت حقًا بشكل خاص خلال العقد الماضي

أن لديك هذه الشراكة الوثيقة حقًا بين شركات التكنولوجيا الحيوية والأوساط الأكاديمية التي تغذي حقًا تقدم هذه التقنيات الجديدة نحو العيادة بطريقة أسرع بكثير ولذا أسميها النوع للنظام البيئي الذي يلعب فيه الجميع دورًا حاسمًا. هذا سؤال من Yelina. هل هناك خطر مرتبط بجهاز توصيل AV من التحور والتحول إلى فيروسي بعد إعطائه أو تحفيز الجسم لمهاجمة نفسه وإطلاق استجابة مناعية قد تكون ضارة؟ لذلك هناك عدد من الأسئلة الجيدة المختلطة هنا. لذا ، فإن ما يتم عمله باستخدام AAV الطبيعي

يتطلب

2020-12-23 15:38

Other news